ראש העירייה הראשון של תל-אביב, היה מהבתים הראשונים של "אחוזת בית".
במקור היה הבית בן קומה אחת ובעל גג רעפים.
בשנות העשרים נוספה לבניין קומה שנייה. לאחר מות צינה רעייתו בשנת 1930,
"המוזיאון ישמש היכל האמנות ובית היוצר לכל חובב יצירה רוחנית וישמש מרכז חינוכי לעם ולנוער לשם פיתוח רגש הטעם הטוב".
מאפריל 1932 החל לשמש הבית כמוזיאון לאמנות, ואילו דיזנגוף עבר
להתגורר בדירה קטנה שנבנתה עבורו על גג הבניין.
בבניין פעלו גם בנק אשראי ומשרד הקונסוליה הבלגית.
במהלך השנים הורחב הבית כמה פעמים. תחילה נוספו לו חדרים וכן קומת גג
בת שני חדרים על פי תכניתו של האדריכל
דב הרשקוביץ, וב-1933 הוחלט לערוך תכנית מקיפה יותר להתאמת הבניין לייעודו החדש, על פי המלצתו של ד"ר קרל שוורץ שהוזמן על ידי דיזנגוף לשמש כמנהלו האמנותי של המוזיאון, ובתכנונו של האדריכל קרל רובין.
התכנית החדשה הוסיפה 188 מ"ר לשטח התצוגה הקיים בן 238 המ"ר ושינתה את חזיתו של הבניין: הקטינה את חלונותיו והוסיפה גרם מדרגות רחב בכניסה.
ב-23 בפברואר 1936 נפתח המוזיאון המחודש בטקס רשמי במעמד הנציב העליון.
בצוואתו הוריש דיזנגוף את ביתו לתושבי העיר: "בקשתי האחרונה מאת תושבי תל-אביב... הנני מוסר לפקוחכם את בן זקוני,
ילד שעשועי, מוזיאון תל-אביב – שמרו עליו כי ברכה בו, כי עתיד המוסד הזה להיות תפארת וכבוד לעירנו". (1 בינואר 1935).
