בית העצמאות שוכן באחד הבתים הראשונים שנבנו בתל-אביב, בחלקה שעלתה בגורלו של ראש העיר הראשון, מאיר דיזנגוף, בהגרלת המגרשים ("הגרלת הצדפים") שהתקיימה בחודש ניסן תרס"ט (אפריל 1909).
עם פטירתה של צינה דיזנגוף בשנת 1930, הקדיש בעלה את ביתם להקמת מוזיאון עירוני לאמנות – "למען הקים מזכרת נצח לנשמת אשת נעורי".
מוזיאון תל-אביב נחנך בשנת 1932. כעבור ארבע שנים יזם דיזנגוף שיפוץ מקיף של הבניין בניצוחו של האדריכל קרל רובין. המוזיאון המשיך לפעול במקום עד שנת 1971, עת עבר למשכן חדש.
בה' באייר תש"ח, 14.5.1948, עם סיום המנדט הבריטי על ארץ ישראל, נתכנסו בבית זה חברי מועצת העם והכריזו על הקמת מדינת ישראל. ב-1978, ביובל השלושים למדינת ישראל, שוחזר
אולם ההכרזה במוזיאון תל-אביב על ידי המעצב דוד גפני, לאחר שהושגה הסכמתה של הנהלת
בית התנ"ך. באותה השנה שוחזר גם טקס ההכרזה במעמד נשיא המדינה אפרים קציר, יו"ר הכנסת יצחק שמיר וראש הממשלה מנחם בגין. בטקס נחתמה מגילה שבה הוכרז על הקמת מוזיאון היכל העצמאות באחריות מוזיאון ארץ-ישראל, תל-אביב.
לאור
חוק בית העצמאות (התשס"ט – 2009) וביזמת אגף מורשת במשרד ראש הממשלה וגנז המדינה, החלו בשנת 2010 פעולות לתכנון, לשיקום ולשימור בית העצמאות ולהפיכתו למוזיאון לאומי.
הבית מנוהל על ידי עיריית תל-אביב ובאמצעות מוזיאון ארץ-ישראל, תל-אביב. תכנון השיקום, השימור ותכנית התצוגה מלווים על ידי מועצה ציבורית הממונה על פי החוק ועל ידי ועדה אקדמית מייעצת.
עם תחילת עבודות התכנון הוכן תיק תיעוד על ידי האדריכלית נילי גל מסטר ועל ידי חוקרת תל-אביב, שולה וידריך.
